EL RETIRO DEL TORCETRAPIB y LA ELEVACION DEL COLESTEROL HDL (ARTICULO DEL CURSO)

5 Ago

Dr. José Ramón Gómez Mancebo

El pasado 4 de diciembre de 2006 se dio a la comunidad el resultado preliminar del estudio ILLUSTRATE,  ensayo clínico en el cual se comparaban los efectos de un nuevo medicamento inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP), conocido farmacológicamente como torcetrapib asociado a la atorvastatina, una estatina con un ya largo historial clínico de efectos beneficiosos, ambos comparados contra el efecto aislado de la atorvastatina.  Los datos indicaron que el grupo de pacientes tratado con la combinación torcetrapib-atorvastatina acumularon más muertes y eventos cardiovasculares. Fuera del efecto económico impactante sobre la compañía productora de ambos medicamentos: Pfizer, que para el momento había invertido mil millones de dólares,  lo cual junto con la caida de sus acciones en la bolsa, fue el principal motivo de que la noticia permeara a los medios comunicacionales generales, decidió  detener todo el programa de desarrollo del medicamento. Esta parte de la noticia es la que más afecta a la intensa búsqueda de la prevención y tratamiento de la enfermedad coronaria.  La noticia implica que una de las mayores esperanzas en elevar el colesterol HDL, conocido como “bueno” pierda toda opción de aplicación clínica.  El investigador principal del estudio ILUSTRATE, el  Dr. Steven Nissen, de la Cleveland Clinic, Ohio, indicó que se trataba de un ensayo multicéntrico, aleatorizado, en el cual a 1200 personas conocidas enfermas coronarias,  se les realizaba ultrasonido intracoronario. Ya en Chicago, en noviembre pasado, en la reunión de la American Heart Association, habíamos escuchado del propio Dr. Nissen, la gran esperanza que se depositaba en los resultados de este estudio, así que hasta para él  fue una desagradable sorpresa la información emitida por el comité de seguridad del ensayo: 82 pacientes que tomaban la combinación torcetrapib y atorvastatina murieron, comparados con los 51 pacientes muertos en el brazo de atorvastatina sola.

Ya se había publicado  previamente el efecto de aumento de la presión arterial producido por el torcetrapib entre 2 y 4 mm Hg, lo cual aunque parece mínimo, significa en proyección a la población, un aumento del 20% de mortalidad por accidente vascular cerebral (ACV) y de un 12% de mortalidad por enfermedad isquémica cardíaca (1).

No se conoce con certeza, para este momento, la causa de este aumento de mortalidad en el grupo tratado con torcetrapib-atorvastatina, teóricamente podría achacársele al efecto de elevación de los valores de presión arterial, sin embargo, el protocolo permitía el control de tales  cambios  con  la  adición  de  antihipertensivos;  otra posibilidad,  es  la  relativamente nueva diferencia entre las moléculas de HDL-C. El planteamiento es que el HDL-C producido por la inhibición de CETP ya es “maduro” y podría ser anormal y en lugar de descargar o “limpiar” de LDL-C (colesterol malo) las paredes vasculares, como ocurre con el HDL-C conducido por la apoA-1, y llevarlo al hígado, tendría un efecto proaterogénico y no antiaterosclerótico (gráfico 1).

Gráfico 1

¿POR QUÉ ELEVAR EL COLESTEROL HDL?

Los grandes ensayos clínicos, que evaluaron la disminución del colesterol LDL, demostraron que cuanto más bajo  fuese daba mejores resultados en el control de la morbilidad y la mortalidad de los pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica. El estudio REVERSAL demostró detención de la progresión de la aterosclerosis pero no se llegó hasta la regresión (2). Los niveles obtenidos hasta bajar de 70 mg/dl fueron el resultado de la elevación de las dosis de estatinas, lo cual ha conducido hasta una reducción del 35% de los eventos cardiovasculares, pero aún queda un porcentaje muy importante de personas en riesgo de enfermedad, por lo cual el próximo enfoque fue el de elevar el colesterol HDL, que para el momento había sido relegado a un segundo plano.   El   control

de varios factores de riesgo simultáneos debe ser muy seriamente tomado en cuenta, sobre todo porque se avecina un incremento de la incidencia de enfermedad vascular en los próximos 15 años,  a consecuencia de las actuales epidemias de obesidad y diabetes, realimentadas entre sí. Hay que eliminar el tabaquismo, controlar la dieta e incentivar el ejercicio para controlar el auge de la obesidad, regular y controlar con fuerza la hipertensión, mantener los niveles de control de LDL-C pero insistir también en la elevación del HDL-C. El promedio de HDL como valor mínimo aceptado actualmente es de 45 mg/dl para el hombre y de 55 mg/dl para la mujer. Niveles superiores a 60 mg/dl se consideran buenos y existe una relación de que por cada 1 mg/dl de incremento de HDL-C hay una reducción entre el 2 % y el 3% de la incidencia de enfermedad coronaria.

FUNCIONES DEL COLESTEROL HDL

Los beneficios del HDL-C parecen deberse al transporte reverso del colesterol desde las paredes arteriales hacia el hígado, donde se prepara su excreción. Pero además, se han descubierto  propiedades anti-inflamatorias, antioxidantes, antitrombóticas  e inductoras de óxido nítrico. La presencia de estas  propiedades no han podido demostrar beneficios in vivo en grandes poblaciones, a las cuales se les pudiera elevar el HDL-C. De las pocas situaciones clínicas evaluadas, una de las más prometedoras es la del ApoA-1 Milano. Esta es una variante poco usual del principal constituyente del HDL-C, fue descubierta por los Dres. Cesare Sirtori y Guido Francheschini, de la Universidad de Milan, en Italia, en un grupo  de  italianos,  parientes  entre  sí,  con  valores  de HDL-C bajos pero sin enfermedad cardiovascular (3). Posteriormente el Dr. Prediman Shah, en Los Angeles, indujo regresión de la aterosclerosis en modelos animales después de inyectar ApoA-1 Milano (4). Más recientemente el Dr. Nissen, realizó la aplicación en humanos, como describiré más adelante.

¿COMO SUBIR EL COLESTEROL HDL?

Hay demostración de elevación del HDL-C mediante cambios en el estilo de vida como realizar ejercicio regularmente, dejar de fumar, perder peso y hacer dieta adecuada, e incluso beber alcohol moderadamente. La elevación de HDL-C a través de estos efectos no farmacológicos es modesta. A continuación, a manera de gráficos coloco en forma esquemática los efectos mencionados sobre el HDL (gráficos 2 al 8)

Existen algunas drogas en el mercado, que elevan el HDL-C. La niacina, no disponible en Venezuela, en dosis de 2000 mg puede elevar hasta 30% el HDL-C. Su principal efecto colateral es el rubor, pero también produce intolerancia a los carbohidratos, elevación del ácido úrico y anormalidades de la función hepática.

Los fibratos, disponibles en Venezuela el gemfibrozil, el bezafibrato y el ciprofibrato, no tenemos fenofibrato.  También tienen un modesto efecto elevador del HDL-C.

Las glitazonas, agonistas PPARs, que detallaré adelante. En Venezuela están disponibles la rosiglitazona y la pioglitazona.

Hay actualmente drogas en desarrollo.

Inhibidores de CETP. De este grupo ya mencionamos el dramático final del torcetrapib, pero no sabemos que sucederá con otro similar conocido por sus siglas JJT-705, perteneciente a Japan Tobacco/Roche, que estaba por iniciar estudios de Fase 3. El Dr. Michael Millar de la Universidad del Centro Médico de Maryland, demostró en ensayos fase 2, que el compuesto JT eleva el HDL alrededor de 35% a 40%, algo menos de lo que era capaz el torcetrapib. Existía incertidumbre, y hoy todavía más, en relación a los inhibidores de CETP,  incluso en algunos modelos animales se habían demostrado resultados conflictivos con indicadores de empeoramiento. Teóricamente estos  bloqueado-

res impiden la transferencia del colesterol del HDL al LDL. Si simultáneamente se agregan estatinas, y se disminuye el LDL-C también se bloquea la transferencia de colesterol al LDL y se podría bloquear la transferencia de ese colesterol al hígado. Es posible que esta sea la causa de un resultado obtenido en roedores en el cual hubo un  aumento de aterosclerosis.

La vacuna de CETP. La compañía Avant Pharmaceuticals ha desarrollado una vacuna contra el CETP, que ha demostrado elevar el HDL-C en modelos animales de aterosclerosis. Los ensayos clínicos preliminares indican un incremento modesto del 8%, no producido en pacientes que toman estatinas, así que la indicación, si llega a darse, será en pacientes con HDL-C bajo con LDL-C normal. Por supuesto que la atención sobre esta vacuna se eleva ante el riesgo que sería bloquear el CETP, si esta acción no fuese benéfica y se produjese un daño irreversible al recibir un anticuerpo contra el transportador.

Así que hasta ahora se ha trabajado con el concepto mecanístico del bloqueo CETP, pero la comunidad científica está descubriendo la adversidad que significa que aún hay pasos intermedios o resultados posteriores a la transferencia del colesterol LDL-C que no responden a la causa-efecto.

Los agonistas de PPARs son otra clase de drogas ya en uso y en desarrollo que elevan el HDL-C mediante su efecto positivo sobre los receptores activados de proliferación de peroxisomas (PPAR). Los PPARs son receptores nucleares que activan un gen, el ABC-A1, que a su vez estimula el primer paso del transporte reverso de colesterol fuera de las células hacia las partículas de HDL-C (gráfico 1). Hay tres tipos de PPARs alfa, gamma y delta. Todos son objetivos para actuar como drogas. Los fibratos se unen al PPAR alfa, y producen, como se dijo, aumento del HDL-C pero también disminución de los triglicéridos. Los PPAR gamma elevan el HDL modestamente, y su efecto más importante es la reducción de la resistencia a la insulina. Las glitazonas utilizadas en la diabetes mellitus actúan como agonistas de PPAR gamma. Los PPAR delta parecen tener los tres efectos (tabla 1).

HDL mimético. De todas las aproximaciones para elevar HDL, la más obvia es administrar HDL o su constituyente principal el ApoA-1, o agentes que mimeticen estas substancias. Esta es la base de los estudios sobre el ApoA-1 Milano mediante el ETC-216 de Esperion que es un ApoA-1 Milano mimético sintético. Esta molécula tiene varias limitaciones: por ser muy grande no está disponible para su uso oral, solo por vía intravenosa, de manera que no puede ser utilizada en tratamientos crónicos, es muy cara y aparentemente muy laboriosa su confección.

Péptidos orales. Para 2004, Esperion desarrollaba péptidos activos por vía oral. El portafolio de Esperion para el transporte reverso de colesterol lo componían:

ETC-216, ya mencionado, que es la versión recombinante de ApoA-1 Milano

ETC-588, también de administración intravenosa, descrito como la esponja de colesterol, compuesto por un fosfolípido liposoma que acepta colesterol desde el HDL y los tejidos periféricos. Se estudia en ensayos de aterosclerosis carotídea.

ETC-642, complejo péptido/fosfolípido que mimetiza el HDL y promueve el transporte reverso de colesterol.

ESP 31015, molécula pequeña oral, disminuye el LDL y eleva el HDL, inhibe la progresión de aterosclerosis en estudios animales.

La compañía Pfizer adquirió Esperion ante el gran potencial de la ApoA-1 Milano y sus miméticos. Novartis/Bruin Pharmaceuticals de Los Angeles, tiene un péptido en desarrollo identificado como D4F, y han demostrado disminución de aterosclerosis en ratones, en tratamiento oral.

Receptor SR-BI. Otra posible, pero controversial aproximación de la manipulación del HDL es aumentar la regulación del receptor SR-B1 en el hígado (gráfico 1). El receptor SR-BI limpia el HDL del plasma mediante el tránsito de colesterol desde la sangre a la bilis, esto produce una disminución de HDL, pero el punto importante parece ser no elevar el HDL, sino permitir que trabaje mejor, por ejemplo, se ha observado en modelos murinos que la ausencia de SR-BI produce un aumento de HDL pero un concomitante aumento de aterosclerosis. La lógica parece ser que si el hígado “succiona” el HDL de la sangre,  a través del aumento de los receptores SR-BI, se incrementaría el flujo de colesterol desde las paredes arteriales con un nivel bajo de HDL plasmático. Este planteamiento va en contra de la actual intención de elevar el HDL-C, sin embargo, coincide con las familias a las cuales se les describió el ApoA-1 Milano, que estando protegidas contra aterosclerosis, tenían un bajo nivel de HDL-C (3)

ESTADO ACTUAL DE LA INVESTIGACIÓN SOBRE LA ELEVACIÓN DEL HDL-C

En mayo 2006, se inició por la Universidad de Oxford,  un nuevo ensayo clínico para evaluar la elevación de colesterol HDL y su capacidad de protección contra los eventos cardiovasculares. El estudio se conoce como Heart Protection Study 2 Treatment of HDL to Reduce the Incidente of Vascular Events (HPS 2-THRIVE), evaluará la nueva combinación de niacina de liberación prolongada y un bloqueador de prostaglandina D2 para evitar el rubor. El  punto final primario combinado incluye la aparición de infarto miocárdico, ACV o revascularización miocárdica, en pacientes con enfermedad vascular conocida. Se pretende enrolar 20.000 pacientes. El tratamiento estima elevar el HDL-C en 20% lo cual podría proyectar una reducción del 20% del riesgo  del punto final primario combinado. Los investigadores de este estudio planean reclutar pacientes entre 50 y 80 años con historia de infarto, ACV o enfermedad arterial periférica; aproximadamente 7000 tendrán diabetes mellitus tipo 2. Los niveles de LDL-C de los pacientes serán optimizados con estatinas antes de la aleatorización hacia placebo o la droga elevadora de HDL-C. Cada paciente será seguido por 4 años.

Ha habido dos grandes problemas con el HDL-C. Primero se sabe que la población con HDL-C elevado tienen mucha menos incidencia de enfermedad coronaria, lo que no se sabe  hasta ahora con claridad es si la elevación de HDL-C mediante fármacos es benéfica, incluso en los estudios en los que la utilización de fibratos elevaron modestamente los niveles de HDL-C los resultados han sido confusos. Para el año 2001 se publicó el estudio HATS (HDL Atherosclerosis Treatment Study) que evidenció el beneficio de combinar un tratamiento con estatina y niacina. El ensayo de 3 años de seguimiento, placebo controlado indicó que la sinvastatina más la niacina, con dosis promedio diarias de 13 mg y 2,4 g, respectivamente, detuvieron la progresión angiográfica de  la aterosclerosis y redujeron los eventos clínicos mayores (5).

Resultados de otro estudio, el ARBITER-2 (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Colesterol), demostraron que la adición de niacina de liberación prolongada al tratamiento con estatina puede disminuir la progresión de la aterosclerosis, medida a través del grosor íntima-media, en pacientes con enfermedad arterial coronaria con HDL-C bajo (6)

Los fibratos, específicamente el genfibrozil,  demostró por primera vez en 1999, que la elevación de HDL-C y la disminución de los triglicéridos redujeron los eventos cardiovasculares mayores, incluso sin disminuir el LDL-C. Estos resultados provienen del estudio VA-HIT (Veteran Affaire High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial) (7).

Sin embargo, la información más impactante sobre la elevación del HDL-C fue la publicada también por el Dr. Steven Nissen, en solo 47 personas a las cuales se les infundió una substancia recombinante de Apo A-1 Milano y produjo una regresión significativa de la aterosclerosis coronaria (8).

Están  en planes otros estudios como el AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL Colesterol/High Triglyceride and Impact on Global Health Outcomes), patrocinado por el NIH (Nacional Institutes of Health) con la intención de evaluar simultáneamente la disminución de LDL-C y la elevación de HDL-C, mediante el tratamiento con niacina de liberación prolongada más sinvastatina o sinvastatina sola.  Otro estudio en camino es el ACCORD que evalúa el fenofibrato más estatina vs estatina sola en pacientes con diabetes mellitas tipo 2.

La elevación del HDL-C parece una estrategia buena, pero quedan problemas a ser aclarados. Se conocen diferentes tipos de HDL y aparentemente, la cualidad podría ser tan importante como la cantidad. Por ejemplo las partículas de HDL-C enriquecidas con ApoA-1 son buenas, pero las enriquecidas con ApoA-2 no. Como ya se comentó previamente los individuos con ApoA-1 Milano cualitativamente bueno, cuantitativamente tenían un HDL-C bajo, por otro lado las mutaciones de CETP producen elevación del HDL-C pero de  características disfuncionales que aparentemente no son protectoras (9). Recordemos que el LDL-C tiene un comportamiento  parecido. Cuando es pequeño y denso, el LDL-C es más dañino que cuando no lo es. De todas maneras, el HDL-C parece más complicado, solo por sus vías metabólicas descritas, nueve hasta ahora, se diferencia del LDL-C que tiene dos receptores relacionados con su captación y degradación.

En mayo pasado, el Dr. Fumihiko Matsuura publicó (10) el efecto del bloqueo CETP y la formación del HDL-C para evaluar su funcionalidad para revertir el transporte de colesterol. El HDL-C formado posterior al bloqueo de CETP es predominantemente HDL-2, más grande que la molécula regular que domina en los individuos normales, hasta este estudio clínico se desconocía si este tipo de HDL-C puede extraer el colesterol vascular. Este estudio comparó el HDL-C de individuos normales y de otros con deficiencia de CETP. El resultado fue que el HDL-C resultante del grupo con CETP deficiente tuvo entre 2 y 3 veces más efectividad en el transporte reverso del colesterol. Los autores reportan que la deficiencia de CETP, inclinan la función del HDL hacia el mayor contenido de LCAT (lecitin colesterol acyltransferasa) y apolipoproteina E (Apo E), que conduce el eflujo de colesterol por esterificación en las partículas de HDL. El HDL formado por la inhibición del CETP está cargado de colesterol y según estos resultados parece que  la Apo E permite a la partícula de HDL2 expandirse y aceptar más colesterol (11). Además, el eflujo de colesterol desde las células espumosas hasta el HDL2  es desviado en mayor proporción a la mediación de un transportador conocido como ABCG1, presente en los macrófagos.

Estos resultados variables indican que es probable que la inhibición del CETP sea más exitosa en grupos específicos de pacientes y no como una estrategia general.

Estamos lejos de saber todo sobre el metabolismo lipídico pues aun no conocemos los mecanismos intrínsecos que utiliza el HDL-C para sus beneficios. Sabemos que es protector, pero no sabemos cómo, y parece depender de su concentración, pero no siempre.

El torcetrapib  y su corta historia nos indica que en investigación no todo lo que brilla es oro, y muchas veces las estrategias terapéuticas deben ser enfocadas a situaciones específicas, de grupos de pacientes específicos.

REFERENCIAS:

1. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360:1903-1913

2. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. J Am Med Ass 2004;291:1071-80

3. Franceschini G, Sirtori CR, Capurso A 2nd, Weisgraber KH, Mahley RW.  A-I Milano apoprotein. Decreased high density lipoprotein cholesterol levels with significant lipoprotein modifications and without clinical atherosclerosis in an Italian family. J Clin Invest   1980; 66:892-900

4. Shah PK, Nilsson J, Kaul S, Fishbein MC, et al. Effects of recombinant ApoA-1 (Milano) on aortic atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation 1998;97:780-785

5.Brown BG, Zhao XQ, Chait A, et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001; 345:1583-1592.

6.Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ, et al. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: A double-blind, placebo-controlled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004; 110:3512-3517

7. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med 1999; 341:410-418

8. Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, et al. Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: A randomized controlled trial. JAMA 2003; 290:2292-2300

9. Ansell BJ, Navab M, Hama S, Kamranpour N. et al. Inflammatory-antiinflammatory properties of high-density lipoprotein distinguish patients from control subjects better than high-density lipoprotein cholesterol levels and are favorably affected by simvastatin treatment. Circulation 2003;108:2751-2756

10. Matsuura F, Wang N, Chen W, et al. HDL from CETP-deficient subjects shows enhanced ability to promote cholesterol efflux from macrophages in an apoE- and ABCG1-dependent pathway. J Clin Invest 2006; 116:1435-1442

11. Mahley R W, Huang Y, and Weisgraber KH. Putting cholesterol in its place: apoE and reverse cholesterol transport. J Clin Invest 2006; 116: 1226-1229

Caracas, 10 de Diciembre de 2006

Gráfico 1

¿POR QUÉ ELEVAR EL COLESTEROL HDL?

Los grandes ensayos clínicos, que evaluaron la disminución del colesterol LDL, demostraron que cuanto más bajo  fuese daba mejores resultados en el control de la morbilidad y la mortalidad de los pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica. El estudio REVERSAL demostró detención de la progresión de la aterosclerosis pero no se llegó hasta la regresión (2). Los niveles obtenidos hasta bajar de 70 mg/dl fueron el resultado de la elevación de las dosis de estatinas, lo cual ha conducido hasta una reducción del 35% de los eventos cardiovasculares, pero aún queda un porcentaje muy importante de personas en riesgo de enfermedad, por lo cual el próximo enfoque fue el de elevar el colesterol HDL, que para el momento había sido relegado a un segundo plano.   El   control

de varios factores de riesgo simultáneos debe ser muy seriamente tomado en cuenta, sobre todo porque se avecina un incremento de la incidencia de enfermedad vascular en los próximos 15 años,  a consecuencia de las actuales epidemias de obesidad y diabetes, realimentadas entre sí. Hay que eliminar el tabaquismo, controlar la dieta e incentivar el ejercicio para controlar el auge de la obesidad, regular y controlar con fuerza la hipertensión, mantener los niveles de control de LDL-C pero insistir también en la elevación del HDL-C. El promedio de HDL como valor mínimo aceptado actualmente es de 45 mg/dl para el hombre y de 55 mg/dl para la mujer. Niveles superiores a 60 mg/dl se consideran buenos y existe una relación de que por cada 1 mg/dl de incremento de HDL-C hay una reducción entre el 2 % y el 3% de la incidencia de enfermedad coronaria.

FUNCIONES DEL COLESTEROL HDL

Los beneficios del HDL-C parecen deberse al transporte reverso del colesterol desde las paredes arteriales hacia el hígado, donde se prepara su excreción. Pero además, se han descubierto  propiedades anti-inflamatorias, antioxidantes, antitrombóticas  e inductoras de óxido nítrico. La presencia de estas  propiedades no han podido demostrar beneficios in vivo en grandes poblaciones, a las cuales se les pudiera elevar el HDL-C. De las pocas situaciones clínicas evaluadas, una de las más prometedoras es la del ApoA-1 Milano. Esta es una variante poco usual del principal constituyente del HDL-C, fue descubierta por los Dres. Cesare Sirtori y Guido Francheschini, de la Universidad de Milan, en Italia, en un grupo  de  italianos,  parientes  entre  sí,  con  valores  de HDL-C bajos pero sin enfermedad cardiovascular (3). Posteriormente el Dr. Prediman Shah, en Los Angeles, indujo regresión de la aterosclerosis en modelos animales después de inyectar ApoA-1 Milano (4). Más recientemente el Dr. Nissen, realizó la aplicación en humanos, como describiré más adelante.

¿COMO SUBIR EL COLESTEROL HDL?

Hay demostración de elevación del HDL-C mediante cambios en el estilo de vida como realizar ejercicio regularmente, dejar de fumar, perder peso y hacer dieta adecuada, e incluso beber alcohol moderadamente. La elevación de HDL-C a través de estos efectos no farmacológicos es modesta. A continuación, a manera de gráficos coloco en forma esquemática los efectos mencionados sobre el HDL (gráficos 2 al 8)

7 comentarios to “EL RETIRO DEL TORCETRAPIB y LA ELEVACION DEL COLESTEROL HDL (ARTICULO DEL CURSO)”

  1. Grupo: Gaby, Julieta, Annie, Pedro, Carmen, Tiki, Meli, Ale y Grecia agosto 7, 2010 a 7:25 pm #

    De acuerdo a los estudios realizados, las estatinas han demostrado ser eficaces para la prevención de mortalidad total y coronaria en la prevención secundaria en pacientes con enfermedad cardiovascular, en hombres, mujeres y ancianos; pues éstas disminuyen el colesterol LDL. A dosis estándares, las estatinas han demostrado mejores resultados que a dosis altas, pues han provocado efectos secundarios más severos, provocando el abandono del tratamiento.

    A pesar de los beneficios que han demostrado las estatinas en reducir la morbimortalidad, todavía existe una proporción de pacientes con concentraciones de LDL consideradas óptimas que siguen sufriendo eventos cardiovasculares.

    Es por eso que se han buscado nuevas estrategias. Una de ellas ha sido aumentar concentraciones de HDL, pues hay estudios que han demostrado su efecto vasculoprotector en la arterioesclerosis y eventos cardiovasculares.

    El colesterol HDL es muy importante en nuestro organismo ya que es el que participa en el transporte del colesterol al hígado para ser metabolizado para después poder excretarlo. Por lo que es necesario que este en cantidades mayores, que el LDL el llamado colesterol malo. Para lograr esto necesitamos cambiar estilos de vida, como diminuir la ingesta de alcohol, ejercitarse y alimentarse sanamente, incluyendo solamente, grasas monoinsaturadas.

    Nos resulta interesante el estudio de la molécula, la HDL MILANO, que es el resultado de una mutación espontánea de la Apo-A1, identificada en una familia de un pueblo cercano a Milán. Se demostró que tenían una mutación de la ApoA-1 resultado de la sustitución de un único aminoácido de la proteína. Este tipo de HDL sintética ha sido estudiada en estudios preclínicos, con una infusión exógena de HDL MILANO capaz de disminuir el volumen de placa aterosclerótica en animales y humanos.

    Aunque hay medicamentos que nos ayudan a aumentarlo, estos son costosos y tienen algún efecto adverso en nuestro organismo. Es por ello, que vemos importante que las compañías farmacéuticas realicen mas investigaciones para garantizar que, éstos nuevos medicamentos, no causen efectos adversos significativos y que sean de fácil adquisición y uso para los pacientes.

    Documentos consultados:
    – Artículos de este blog
    – Badimón, J. Incremento de las HDL como arma terapéutica en la atertrombosis. Revista Española de Cardiología, online. Artículo de revisión, volumen 63, número 3, marzo 2010.
    http://www.elsevier.es/cardio/ctl_servlet?_f=60&ident=13147700

  2. Henio, Evelyn, Edna, Jonathan, Ruth, Mónica, Cinthya, Victoria, Sofia, Maria Fernanda agosto 7, 2010 a 11:29 pm #

    Revisando el artículo nos damos cuenta, que lo que sucede con el Torcetrapib, en realidad no es algo nuevo que sucede en el campo farmacéutico. El retiro de medicamentos del mercado por los efectos adversos, tiene sin duda a insituciones encargadas de velar por la efectividad de los medicamento, en un estado de alerta.
    Bueno es importante y beneficioso que las compañias farmacéuticas se preocupen y esten con constante estudio de medicamentos que ayuden a la población a enfrentar las enfermedades; desde ese punto de vista el objetivo es beneficioso. Pero más sin embargo el descuido a provocado que algúnos medicamentos como es en este caso “Torcetrapib” tengan un efecto adverso y opuesto al que se busca en sus inicios, y en verdad es lamentable saber que un medicamento, al que por alguno de muchas causas haya llevado a la muerta de pacientes que tomaban la combinación de torcetrapid y atorvasttina. Sin duda algúna, aunque las compañias gasten millones en sus estudios y marketing, dicho el precio que sea no se puede comparar con la perdida de pacientes.
    Más sin embargo es bueno recalcar los estudios que se llevan a cabo, de ellos se espera que tengan el efecto contrario el del Torcetrapib.
    Uno de los estudios, es el de niacina y una estatina que ha mostrado muy buenos efectos ante la disminución de aterosclerois, pues a mostrdo mejore efectos ya que puede elevar hasta 30% el HDL – C que en un inicio era lo que se buscaba con Torcetrpib, el cual resulto elevando la presión arterial, y lo que aumento un 20% la mortalidad de accidente vascular cerebral y un 12% de mortalidad por enfermedad isquémica cardiaca. Aunque la niacina tiene sus reaccione adversas (común de todo medicamento) no tiene efectos en el corazón, y mejora el aumento de HDL – C, por lo tanto dismuneye el riesgo de enfermedades coronarias. Esperamos que con el tiempo el beneficio aumente y las personas, con enfermedades en las arterias pueden mejorar su nivel y calidad de vida. Y muy importante que las compañias farmacéuticas presten mayor atención a dichos sucesos en la actualids y tomar mayores medidas de seguridad.

    Integrandes de Grupo:
    María Fernanda Ureta.
    Ruth Carias.
    Cinthya Rivera.
    Victoria Guevara.
    Mónica MOntenegro.
    Jonathan Monterrosa.
    Sofía Barrondo.
    Edva Vallejos.
    Evelyn Herrera.
    Henio Roldán

  3. Grupo: Carlos Rolando Palencia agosto 8, 2010 a 1:41 am #

    En este artículo se comprobó que no todos los medicamentos utilizados para aumentar el nivel de HDL y disminuir los niveles de LDL son prometedores en sus resultados. Deben realizarse mayor número de investigaciones sobre el metabolismo de los lípidos para lograr mejorar verdaderamente la calidad de vida; ya que como se observó en el artículo la manipulación de los niveles de HDL pueden llegar a producir alteraciones en el metabolismo de los lípidos dando como resultado un efecto contrario a los efectos esperados.

    Con las nuevas investigaciones el objetivo es aumentar los niveles de HDL- C, pero esto debe ser aclarado ya que se han logrado efectos benéficos pero sin saber certeramente de que forma actúan en el organismo humano. Es decir que se conoce que estos HDL- c actúan como protectores, dependen de la concentración pero no todo el tiempo; con esto se puede observar que se esta lejos de saber todo sobre el metabolismo de los lípidos, como afirma el autor del artículo. De esta manera concordamos de que es importante investigar con mayor profundidad la diversidad sobre el metabolismo y los tipos de lípidos que posee el ser humano, antes de producir un medicamento poco certero.

    Como consejo, se debe de llevar una vida sana y equilibrada en ejercicio, buena alimentación, evitar el cigarro, ya que la terapia farmacológica no ha logrado reemplazar el efecto benéfico que resulta de estos buenos hábitos.

  4. Grupo: Denisse Salazar, Dolly Salguero, Delia Arriaza, Andrea Collado, Aurora Ruiz, Alejandra Tejeda, Alejandra López, Mariana Castillo, Gabriela Arrue, Anna S. agosto 8, 2010 a 3:06 am #

    EL RETIRO DEL TORCETRAPIB Y LA ELEVACIÓN DEL COLESTEROL HDL

    COMENTARIO

    El colesterol transportado por las partículas de lipoproteínas de alta densidad HDL en la circulación se asocia con menor riesgo de ateroesclerosis, y se suele denominar colesterol bueno, por lo que hay q tomar en cuenta que valores bajos del colesterol HDL son un factor pronóstico de enfermedad coronaria, la elevación de estos valores no necesariamente reduce el riesgo de esta patología, pero es por esto que se quiso elevar este colesterol de forma sintética. Esto se debe en parte a que importa tanto la calidad como la cantidad del C-HDL y una molécula que debería tener efectos antiinflamatorios, pero también se debe tomar en cuenta que se puede volver pro-inflamatoria, en presencia de inflamación sistémica, como parte de una respuesta aguda.

    Hay que tomar en cuenta que es muy difícil reducir la lipoproteína colesterol de baja densidad (C-LDL), y es más difícil aumentar los valores de C-HDL, y cuando se utilizan alternativas farmacológicas como altas dosis puede aumentar el C-HDL entre un 25% y un 30%, pero el tratamiento suele producir efectos colaterales como sofocos, prurito y pérdida del control de la glucemia.
    La industria farmacéutica lleva años detrás del producto que consiga aumentar el colesterol HDL y que alivie la carga de gasto, sufrimiento y muerte que conlleva la primera enfermedad del mundo. Sin embargo, todavía no lo han encontrado.
    El torcetrapib era para la compañía Pfizer la más firme esperanza, junto a la atovarstatina, de seguir liderando el mercado de los productos cardiovasculares, sin embargo se volvió en uno de los mayores fracasos farmacéuticos de los últimos tiempos y esto debido a que no realizaron un estudio profundo y detallado del comportamiento de estas moléculas antes de empezar a probar el medicamento en seres humanos.
    El torcetrapib cayó estrepitosamente antes de su comercialización, arrastrando poco después a Pfizer a abandonar su línea cardiovascular de forma permanente, por ahora. No se conoce con certeza, para este momento, la causa de este aumento de mortalidad en el grupo tratado con torcetrapib-atorvastatina.

    Por lo que la forma más fácil y saludable de aumentar los niveles de HDL es de forma no farmacológica, cambiando los estilos de vida por ejemplo una dieta rica en fibras y escasa en grasas saturadas junto con un esquema de actividad física aumenta las propiedades antiinflamatorias del C-HDL sin que necesariamente aumenten en sangre sus valores.

    Como último punto es muy importante enfocarse en la investigación que se realiza con diversos medicamentos y sus combinaciones, muchas veces las estrategias terapéuticas deben ser enfocadas a situaciones específicas, de grupos de pacientes específicos, para así tener una investigación provechosa.

    Grupo:
    Alejandra López
    Alejandra Tejeda
    Dolly Salguero
    Delia Arriaza
    Denisse Salazar
    Aurora Ruiz
    Andrea Collado
    Gabriela Arrue
    Anna Schlesinger
    Mariana Castillo

  5. Grupo: Sofia Marroquin, Nathalie Alvarez H. agosto 8, 2010 a 4:12 am #

    EL RETIRO DEL TORCETRAPIB Y LA ELEVACION DEL COLESTEROL HDL

    Las lipoproteínas de alta densidad (HDL) son sintetizadas en el hígado y en el intestino delgado como partículas pequeñas, ricas en proteínas, que contienen relativamente poco colesterol y nada de sus esteres. Las HDL contienen apoA-I, apoC-I y apoC-II. Estas lipoproteínas son las encargadas de recoger el colesterol en exceso del torrente sanguíneo y liberarlo en el hígado en donde será procesado (2). Debido a que disminuye el colesterol sérico estas lipoproteínas son de gran importancia para el ser humano, ya que pueden disminuir la aterosclerosis, entre otras enfermedades cardiovasculares; y es por ello que como podemos visualizar en el artículo, ya se piensa y experimenta en la posibilidad de aumentar su concentración en sangre para aumentar su efecto benéfico en el ser humano.
    Se ha demostrado que los bajos niveles de HDL es la principal anormalidad lipídica observada en pacientes con enfermedad coronaria conocida, y en la mitad de estos pacientes es la anormalidad lipídica primaria. (2) Por lo que se debe de seguir experimentando en la posibilidad de aumentar su concentración en este tipo de personas. Como el artículo manifiesta se han buscado nuevas drogas que actúen en un lugar diferente del metabolismo del HDL y se ha explorado la inhibición de la proteína transportadora de ésteres de colesterol (Colesteryl Ester Transfer Protein – CETP). La CETP es una glicoproteína que facilita la transferencia de ésteres de colesteril de HDL colesterol a lipoproteínas que contienen apolipoproteínas B. Las personas con deficiencia de CETP por un defecto del gen que la produce, presentan niveles marcadamente elevados en plasma de HDL colesterol y apolipoproteína A1, lo que llevó al concepto de que la inhibición del CETP podría incrementar los niveles de HDL colesterol. (2) Sin embargo hay que hacer notar que hasta ahora se ha trabajado con el concepto mecanístico del bloqueo de CETP, pero la comunidad científica está descubriendo la adversidad que significa que aún hay pasos intermedios o resultados posteriores a la transferencia del colesterol que no responden a la causa-efecto. Además hay que visualizar en estudios cual es su efectividad, porque según lo expuesto en el artículo cuando se empleo el torcetrapib (que es uno de estos medicamentos) junto con la atorvastatina en un ensayo murieron 82 pacientes, y cuando se empleo atorvastatina sola murieron únicamente 52 pacientes, lo que lleva a pensar en la posibilidad de que el fármaco entorpezca la función de la estatina.
    Aunque la visión en pro de la salud y de la economía farmacéutica en cuanto a la formulación de medicamentos que puedan elevar las concentraciones de las lipoproteínas denominadas colesterol bueno (HDL) es beneficiosa, es necesaria la realización de estudios y análisis clínicos completos del nivel de riesgo que este tipo de fármacos pueden presentar para la salud del ser humano. El hecho de que en el artículo se mencione que aún quedan problemas a ser aclarados en cuanto a la producción de este tipo de fármacos nos hace visualizar la necesidad de seguir haciendo estudios clínicos de fase uno, únicamente, puesto que de seguir experimentando en las personas podría generar daños en el metabolismo de estas lipoproteínas, los cuales pueden perjudicar al ser humano. Sin embargo es necesario seguir experimentando ya que como el artículo lo menciona se ha demostrado la detención de la progresión de la aterosclerosis cuando a la par de una estatina se administra un agente que aumente la concentración de las HDL.
    Es bueno ver como existen ya medicamentos como las glitazonas que reducen niveles de triglicéridos y reduce la resistencia a la insulina, lo que permitirá tener grandes avances en la terapéutica.
    Como se mencionó al principio de este comentario las HDL se componen de diferentes apolipoproteínas, lo que llevo a los químicos farmacéuticos (como lo indica el artículo) a pensar en administrar estos constituyentes como HDL miméticos, lo que permite tener una buena opción farmacológica. Sin embargo como todo medicamento novedoso es muy caro, a lo que se suma que su única vía de administración es la intravenosa.
    Las estatinas tienen un efecto moderado sobre el HDL colesterol, solo lo elevan un 5-10%, y los fibratos y la niacina raramente lo elevan más del 25%., lo que nos indica la necesidad de combinarlas, tal como lo indica el artículo.
    Como personal de salud y como miembros de una sociedad que necesita la reducción de gastos en salud es necesario impulsar un estilo de vida sano en la sociedad, para la generación de aumento de HDL en la población con riesgo de enfermedad cardiovascular y la población en general. Ya que como lo menciona el artículo se ha demostrado la elevación de HDL-C mediante cambios en el estilo de vida como realizar ejercicios regularmente, dejar de fumar, perder peso y hacer una dieta adecuada.

    Referencias:
    •Katzung B. G. Farmacología Básica y clínica. 2007. México. Decima edición. Editorial Manual Moderno. Pag. 587-590.
    •Lenhinger. Bioquimica. 2002. España. Editorial panamericana. Pag. 790-780.

  6. Grupo: Alejandra Mata agosto 8, 2010 a 6:07 am #

    Grupo de: Alejandra Mata

    Gracias por facilitar la entrada al blog y felicitaciones nuevamente.
    Con respecto al artículo: “El retiro del Torcetrapib y la elevación del colesterol HDL”, creemos que es de gran importancia la información presentada, no solo como profesionales si no también como pacientes.
    Los datos presentados indicaron que el grupo de pacientes tratados con la combinación de Torcetrapib-atorvastatina acumularon más muertes y eventos cardiovasculares; hasta el momento no se conoce con certeza la causa de este aumento, se podría decir por lo mencionado en el artículo que es debido a la elevación de la presión arterial principalmente.
    Sin duda alguna es importante llevar una vida saludable, no solo en el hecho de hacer ejercicio si no también en llevar una alimentación sana y libre de hábitos como el fumar tabaco o el beber en exceso.
    Quisiéramos aportar información que consideramos de suma importancia para poder comprender mejor el artículo: primeramente definiremos HDL como lipoproteínas pequeñas y densas que están compuestas de una alta proporción de proteínas, es conocido como el colesterol bueno, debido a que las HDL pueden retirar el colesterol de las arterias y transportarlo de vuelta al hígado para su excreción, según sus niveles podemos definir: a <40 Colesterol HDL bajo, presenta un riesgo aumentado de enfermedad cardíaca; en niveles <50 riesgo en mujeres; y de 40-59, es la condición óptima considerada de protección contra enfermedades cardíacas.
    Actualmente las drogas que están en desarrollo son: los inhibidores de CETP, La vacuna de CETP, Los agonistas de PPARs, HDL mimético, Los péptidos orales y Los receptor SR-BI, están en estudio, porque aunque el HDL es benigno se debe estudiar y analizar que tan bueno es elevarlo a través de drogas o de sustancias ajenas al cuerpo, lo ideal seria elevarlo por alimentación sana y buenos hábitos de salud.

  7. Victoria Guevara agosto 8, 2010 a 8:12 pm #

    El artículo es claro al referirse a las propiedades del HDL C y el LDL; así mismo sobre el fracaso de Pfizer con el Torcetrapib. Esto pone en evidencia de que se debe vigilar aun mas los estudios que se llevan a cabo para probar medicamentos nuevos ya que los pacientes que fallecieron durante el estudio pudieron haber sobrevivido mas años con las terapias habituales que con el nuevo fármaco, lo bueno de esto es que el producto presento lamentablemente estos resultados pero gracias a ello no salió al mercado donde hubiera sido aun mayor la perdida de vidas; es importante que las casas farmacéuticas hagan estudios para producción de medicamentos que logren salvar vidas de personas que corren el riesgo al poseer dichas enfermedades, pero aun es mas importante recalcar que aumentar los valores de HDL C farmacológicamente como lo dice el articulo sea factible ya que no se esta seguro de los éxitos, debido a que los valores de LDL no disminuyen y son estos los que a la larga causan el problema, eso es algo que se debe tomar en cuenta, cabe notar que no mencionan las casas farmacéuticas la importancia que tiene los buenos hábitos alimenticios y el ejercicio acompañado de su terapia, que sí esta comprobado ayuda a disminuir los riesgos de infartos así como los valores de LDL en sangre.
    A mi criterio lo esencial es que sea promovido a nivel mundial los hábitos del ejercicio, el dejar de fumar y comer sanamente, ya que con ello si se logra la disminución de estos padecimientos en la población y también ayudan a las que ya la padecen. La prevención es lo más importante.

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