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Nuevos datos sobre reacciones adversas de las estatinas

14 nov

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, conocidos como estatinas, son fármacos ampliamente utilizados para el tratamiento de la hipercolesterolemia y en la prevención cardiovascular. En general son fármacos bien tolerados. Los efectos indeseados más frecuentes son las alteraciones gastrointestinales, cefalea, mareo, astenia, erupciones cutáneas, mialgias, artralgias, parestesias y más raramente polineuropatía, hepatotoxicidad, miopatía y rabdomiólisis.
Recientemente, el Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia (PhVWP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha presentado las conclusiones de una revisión de la seguridad de las estatinas sobre el riesgo de alteraciones del sueño, pérdida de memoria, disfunción sexual, depresión, enfermedad pulmonar intersticial y alteraciones de la micción. Esta revisión fue motivada porque en los últimos años se ha acumulado información procedente de casos notificados y de varias publicaciones que sugiere que el uso de estatinas podría estar relacionado con estos efectos indeseados. Las estatinas incluidas en esta revisión han sido: atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina.
Algunos datos de ensayos clínicos muestran que las alteraciones del sueño (insomnio, pesadillas) y de pérdida de memoria son más frecuentes en los grupos tratados con algunas estatinas que con placebo.
Además, los casos notificados también aportan datos de una relación causal de las estatinas con las alteraciones del sueño, la depresión, la disfunción sexual y la enfermedad pulmonar intersticial (en términos de relación temporal, mejoría con la retirada y reexposición positiva). En cuanto a las alteraciones de la micción, no hay pruebas que apoyen una asociación causal con el uso de estatinas.
La información disponible es variable para cada reacción adversa potencial y para las diferentes estatinas, y tampoco permite discriminar entre ellas en términos de riesgo de presentar las diferentes reacciones adversas evaluadas. Sin embargo, el hecho de que se hayan presentado con diferentes estatinas hace pensar que se trata de efectos de clase.
Tras esta revisión, se ha recomendado actualizar y armonizar las fichas técnicas de todas las estatinas en la Unión Europea para incluir las alteraciones del sueño (insomnio y pesadillas), la pérdida de memoria, la depresión, la disfunción sexual y la enfermedad pulmonar intersticial como posibles reacciones adversas, y la necesidad de retirar el tratamiento con estatinas ante la sospecha de una enfermedad pulmonar intersticial. Aunque en febrero de 2008 la Agencia británica de medicamentos ya informó que en Europa se estaba trabajando de forma coordinada para incluir esta nueva información, no se ha puesto en práctica hasta ahora.
Últimamente, los efectos de las estatinas sobre las funciones cerebrales han centrado mucho interés y son motivo de controversia. Algunos estudios han hallado efectos beneficiosos sobre los trastornos cognitivos, pero ha ido aumentando el número de casos que relacionan las estatinas con deterioro cognitivo, alteraciones del humor y del comportamiento, como agresividad, depresión y suicidio, que se han atribuido al efecto de la reducción de los niveles de colesterol sobre las funciones del cerebro.
El colesterol es un constituyente esencial de la membrana celular y el principal precursor de los neuroesteroides cerebrales implicados en la neurotransmisión. Se ha sugerido que la reducción de los niveles séricos de colesterol podría también disminuir el colesterol en la membrana celular de las neuronas y disminuir la expresión de los receptores de serotonina en la superficie de la membrana. Dado que las vías serotoninérgicas están implicadas en la inhibición de las conductas impulsivas, la reducción de los niveles de colesterol podría facilitar comportamientos agresivos y violentos. Se cree que la dinámica de otros neurotransmisores también depende de la biodisponibilidad de colesterol y/o de los neuroesteroides en la sinapsis y que, por tanto, el colesterol cerebral y sus metabolitos son necesarios para el funcionamiento correcto de todos los neurotrasmisores.
Las estatinas atraviesan la barrera hematoencefálica y podrían disminuir el colesterol en este nivel. Aunque las estatinas con una mayor liposolubilidad podrían estar asociadas a más reacciones psiquiátricas, no hay pruebas concluyentes. Dado que también se han descrito trastornos psiquiátricos con fibratos y ezetimiba, fármacos con los que la reducción del colesterol se consigue por diferentes mecanismos, sería la reducción del colesterol por sí misma la que estaría relacionada con las reacciones adversas psiquiátricas. Algunos estudios indican que las estatinas pueden inducir o empeorar la disfunción eréctil, aunque no se puede establecer con precisión la prevalencia y/o los factores de riesgo de este efecto adverso.10 Se han sugerido varias hipótesis, como que la disminución de los niveles de colesterol podría afectar la síntesis de testosterona o bien que según su liposolubilidad actuarían a nivel central o inducirían una neuropatía periférica en los nervios peneanos.
La enfermedad pulmonar intersticial se ha descrito tras meses o años del inicio del tratamiento con estatinas, pero los datos son limitados y la relación causal es difícil de establecer. Sin embargo, en una revisión sistemática reciente de 14 casos publicados y 162 notificaciones recogidas en la FDA en que se evaluaba esta asociación, los autores sugieren múltiples mecanismos fisiopatológicos posibles, entre ellos un efecto tóxico pulmonar mediado por la inhibición de las fosfolipasas, citotoxicidad desencadenada por alteraciones de la función mitocondrial, o bien alteraciones inmunológicas.

Conclusión
Las alteraciones del sueño, la pérdida de memoria, la depresión, la disfunción sexual y la enfermedad pulmonar intersticial son reacciones adversas que pueden estar asociadas al tratamiento con estatinas. Hay que conocer estos riesgos con el fin de identificarlos en los pacientes tratados. Aunque estos efectos son poco frecuentes, pueden ser graves y se deben tener presente durante el proceso diagnóstico y retirarlas ante síntomas psiquiátricos o respiratorios. La notificación de nuevos casos en relación a estatinas y otros hipolipemiantes nos ayudará a caracterizar mejor estas reacciones adversas e identificar factores de riesgo asociados.

FUENTE:

Nuevos datos sobre reacciones adversas de las estatinas. Butlletí de Farmacovigilància de Catalunya.  Vol. 8, n.º 1 • enero – febrero 2010. Generalitat de Catalunya Departament de Salut. Disponible en: http://www.gencat.cat/salut/depsalut/html/es/dir107/esbfvg012010.pdf

Neuropatía periférica por Estatinas

14 nov

Desde hace tiempo se están notificando espontáneamente casos de polineuropatías (y de síntomas compatibles), tanto sensitivas como sensitivomotoras, atribuidos a estatinas, a los Programas de notificación de sospechas de RAM, en general tras periodos de exposición largos y en ocasiones con factores predisponentes como diabetes o insuficiencia renal crónica.

En la mayor parte de los casos publicados de polineuropatía atribuidos a estatinas existía afectación de miembros inferiores, los síntomas aparecieron años después de comenzar la utilización de hipolipemiantes y se descartaron otras causas alternativas, mejorando progresivamente la mayoría de ellos tras la retirada del medicamento; en algunos de los casos existía reexposición positiva con otras estatinas.

En un estudio de cohortes de base poblacional8 y en dos estudios de casos y controles anidados en cohortes poblacionales  se ha encontrado que la exposición a largo plazo a estatinas podría incrementar el riesgo de polineuropatía; en otro estudio de casos y controles no se encontró una asociación significativa entre el uso de estatinas y la aparición de polineuropatía.

Recientemente se ha publicado un estudio experimental que encuentra alteraciones neurofisiológicas en nervios periféricos de pacientes en tratamiento con estatinas a largo plazo.

Las revisiones publicadas sobre este tema consideran que existen pruebas epidemiológicas que apoyan la posibilidad de que las estatinas puedan originar polineuropatía sensitiva o sensitivomotora, a veces acompañada de pérdida de fuerza, estimando que la frecuencia de aparición de neuropatía periférica con estatinas se encuentra en torno a 1/10.000 pacientes. En las fichas técnicas españolas  de los medicamentos que contienen estatinas figuran entre las reacciones adversas descritas dentro de los trastornos del sistema nervioso, la apariciónca de parestesias, hipoestesia, disestesia y polineuropatía periférica.

 

Notificaciones espontáneas al Sistema Español de Farmacovigilancia

Se realizó una búsqueda en la base de datos nacional de sospechas de reacciones adversas a medicamentos (FEDRA) de las notificaciones espontáneas en las que figuraba como reacción adversa algún término MedDRA incluido en el término agrupado de alto nivel (HLGT) Neuropatía Periférica o en el término de alto nivel (HLT) Parestesias y disestesias, y en los que figurara como fármaco sospechoso alguna estatina.

 

Hasta el 30 de junio de 2009 se habían notificado 15 casos de neuropatía periférica (13 neuropatías periféricas, 1 mononeuritis + alteración de la marcha y 1 mononeuritis + miosis) y 89 casos de parestesias o disestesias asociados a estatinas (87 parestesias y 2 parestesias orales).

En 6 de los 15 casos de polineuropatía periférica figura información sobre el tipo de neuropatía obtenida en estudios neurofisiológicos: 1 desmielinización axonal neuropática, 1 neuropatía axonal y desmielinizante, 2 polineuropatía axonal sensitiva moderada, 1 polineuropatía con denervación de MMII y 1 polineuropatía tipo mixto. Casi la mitad de los cuadros de neuropatía se consideraron graves y solo un 33% se había recuperado en el momento de la notificación (3 cadesos no se habían recuperado 1 año después de suspender la estatina).

Sólo un 6% de los cuadros de parestesias fueron considerados graves, habiéndose recuperado el 82% en el momento de la notificación. El tiempo medio de exposición a la estatina (latencia) es superior en los cuadros de neuropatía que en los de parestesias.

Existió reexposición positiva en 3 casos de neuropatía y en 9 de parestesias (1 de ellos con otro fármaco del grupo).

La polineuropatía por estatinas es un problema poco frecuente, pero que debe tenerse en consideración dado el amplio uso de este grupo farmacológico. Ante un paciente en tratamiento con estatinas que presente alteraciones sensitivas o motoras se debe plantear la posibilidad de retirar el tratamiento, dado que en la mayoría de los casos la evolución tras la retirada es favorable.

 

REFERENCIA:

Neuropatía periférica por estatinas. Reacciones Adversas A Medicamentos. Boletin informativo del Centro de Farmacovigilacia de la Comunidad de Madrid. Volumen 16. No. 3. Septiembre 2009. Disponible en: https://www.seguridadmedicamento.sanidadmadrid.org/RAM/vol-16/00_Vol16n3sep2009RAM.pdf

La FDA informa sobre un mayor riesgo de miopatía y rabdomiolisis en pacientes que toman dosis altas de simvastatina

1 sep
La FDA informa sobre un mayor riesgo de miopatía y rabdomiolisis en pacientes que toman dosis altas de simvastatina (80 mg) en comparación con los pacientes que toman dosis más bajas de simvastatina. Aunque la FDA está revisando otros ensayos clínicos y fuentes de información sobre reacciones adversas, el origen de la alerta el es ensayo clínico Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH),. Este ensayo evaluó la frecuencia de acontecimientos cardiovasculares en 6031 pacientes con antecedentes coronarios en tratamiento durante 6,7 años con 80 mg de simvastatina frente a pacientes con 20 mg del mismo fármaco. Los datos preliminares muestran que en el grupo de 80 mg aparecieron 52 (0,9%) pacientes con miopatía frente a 1 (0,02%) en el grupo de 20 mg. 11 pacientes frente a ninguno desarrollaron como complicación una rabdomiolisis.

La FDA recuerda que este problema esta plenamente descrito para todas las estatinas y que también hay acuerdo en que el riesgo es mayor cuanto mayores son las dosis de estatinas, en asociación con determinados medicamentos (ver más abajo), en mayores de 65 años, hipotiroidismo o disminución de la función renal.

Hay revisiones en la literatura sobre datos de prescripción de medicamentos que sugieren que, a pesar de que este problema esta muy claramente descrito en la ficha técnica de las estatinas y ha tenido una amplia difusión en la literatura médica, los pacientes siguen recibiendo dosis altas de simvastatina y otras estatinas y se asocian con otros medicamentos que se sabe que aumentan el riesgo de rabdomiolisis, por ello la FDA recuerda las limitaciones para evitar riesgo de miopatía combinando otros fármacos con dosis altas de simvastatina (los más frecuentes):

Cerivastatina: reflexiones sobre una retirada

7 ago

En agosto pasado la retirada de la cerivastatina en todo el mundo, debido al riesgo de rabdomiolísis, tuvo un gran eco en los medios de comunicación. Este episodio ha sido el resultado de una compleja interacción entre aspectos científicos, reguladores y mediáticos, sobre los que conviene un comentario.

No todas las estatinas tienen las mismas pruebas de eficacia: los resultados de ensayos clínicos indican que simvastatina y pravastatina reducen la tasa de reinfarto y la mortalidad en pacientes de ambos sexos menores de 70 años y con cifras elevadas de colesterol; para las demás, no hay pruebas de eficacia en la prevención secundaria crónica de la cardiopatía isquémica. Análogamente, pravastatina y lovastatina reducen la incidencia de cardiopatía isquémica en prevención primaria, pero no hay pruebas de este efecto sobre las demás.

ALERTA DISPONIBLE EN:

http://www.juntadeandalucia.es/salud/servicios/contenidos/farmacovigilancia/up/Alerta26.pdf

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